阿爾茨海默病，即老年癡呆，正成為全球老齡化社會的一大難題。據(jù)統(tǒng)計，65歲以上老人是高發(fā)群體，預計到2050年患者數(shù)量將超1億。該病以進行性記憶喪失和認知障礙為特征，核心病理標志是β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積形成的“老年斑”，以及Tau蛋白過度磷酸化導致的神經(jīng)纖維纏結，但其發(fā)病機制尚未完全闡明。

近日，廈門大學醫(yī)學院神經(jīng)科學研究所張杰教授團隊取得關鍵突破，成果發(fā)表于知名國際期刊PLOS Biology（《公共科學圖書館·生物學》）。該研究首次揭示了G蛋白亞基β5（Gnb5）在調(diào)控β-分泌酶（BACE1）活性及Aβ生成中的關鍵作用，指出Gnb5作為G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）信號通路的一部分，是BACE1的天然“剎車”，可抑制BACE1的活性，從而減少Aβ的產(chǎn)生，在阿爾茨海默病中發(fā)揮保護作用。

圖源：廈大科技

BACE1是生成Aβ的關鍵限速酶，阿爾茨海默病患者大腦中BACE1水平異常升高，但其調(diào)控機制一直成謎。張杰團隊通過分析患者樣本及模型小鼠，發(fā)現(xiàn)Gnb5在阿爾茨海默病患者及小鼠模型腦內(nèi)表達（含量）均顯著下調(diào)。團隊實驗顯示，刪除Gnb5，會加劇小鼠認知障礙和腦內(nèi)Aβ沉積；而增加Gnb5的表達，則能改善阿爾茨海默病小鼠的認識缺陷，并減少Aβ堆積。進一步研究發(fā)現(xiàn)，Gnb5通過特定結構域與BACE1結合，調(diào)控其活性。如果這一結構域發(fā)生突變，Gnb5的保護作用就會消失。

圖源：廈大科技

這項研究明確了Gnb5作為BACE1關鍵負調(diào)節(jié)因子在阿爾茨海默病中的作用機制，為理解Aβ致病機理提供新視角，也為通過調(diào)控Gnb5信號干預該病病理過程帶來全新治療思路，讓人們看到攻克該病的新希望。

廈門大學醫(yī)學院神經(jīng)科學研究所張杰教授為論文的通訊作者，博士生陳紹坤為第一作者。該研究得到了國家重點研發(fā)計劃項目、國家自然科學杰出青年基金、福建省杰出青年基金等多個項目和基金的資助與支持，廈門大學周杰超教授及鐘力副教授提供了寶貴意見。

來源：福建日報