余能健在觀察紅豆杉盆景生長情況。雷玉平 徐文錦 攝
近日，一批來自福建南方制藥股份有限公司的紫杉醇搭乘飛機，前往湖南、四川等地，在那里成為制劑后將銷往全國甚至世界各地。
紫杉醇是一種天然抗癌藥物，來自人工培育種植的紅豆杉，因數(shù)量稀少價格昂貴，1公斤紫杉醇價格曾高達200萬元。明溪縣是南方紅豆杉較為富集的產(chǎn)區(qū)之一，這里誕生了紅豆杉人工繁育方法，創(chuàng)新了紫杉醇提取技術(shù)，一步步讓紫杉醇告別天價。
從明溪縣城出發(fā)，歷經(jīng)半小時盤山路，記者來到沙溪鄉(xiāng)梓口坊村的茂密森林。沿著狹窄的山路拾級而上，不少紅豆杉映入眼簾，枝枝相連、葉葉相疊。這里，是余能健的“秘密基地”。
余能健是明溪紅豆杉產(chǎn)業(yè)研究所所長。20多年前，他在這里埋下第一粒紅豆杉種子。
破土——突破人工育苗難題
85歲的余能健，每周上山兩次。檢查、剪枝、記錄，余能健做起來游刃有余。今年，是他和紅豆杉打交道的第28年。
紅豆杉又名紫杉。紅豆杉渾身是寶，集藥用、優(yōu)質(zhì)木材、綠化、盆景等多種功能于一體，從樹皮和樹葉中提取的紫杉醇，對乳腺癌等多種晚期癌癥療效突出。
1994年，南方紅豆杉成為瀕危植物。我國對其依法保護，禁止采伐。
山清水秀的明溪，是野生南方紅豆杉較為富集的產(chǎn)區(qū)之一。彼時，野生紅豆杉主要依靠鳥類食用其種子后排出的糞便繁殖，極不穩(wěn)定。紅豆杉的人工育苗，一度成為世界性難題。
當(dāng)時，余能健長期深耕林業(yè)，曾因突破馬尾松速生豐產(chǎn)適用技術(shù)，獲得林業(yè)部科技進步一等獎。醉心科研的他決定向紅豆杉人工育苗發(fā)起挑戰(zhàn)。
進入余能健的庭院，大小各異的花盆擺滿了每個角落。“我把自家當(dāng)成實驗室，每一盆都用不同材料埋著紅豆杉種子。”開始幾年，余能健每天都在琢磨怎么攻克紅豆杉難發(fā)芽的問題。“種子胚芽穿著蠟質(zhì)、木栓、石細胞等3層堅硬‘外衣’，導(dǎo)致種胚長期處于缺水缺氧的休眠狀態(tài)。”
經(jīng)過漫長艱辛的觀察和等待，他逐步摸索出“沙藏”法——把種子埋藏在濕沙土里，讓種子表皮腐爛，使其復(fù)蘇。終于，經(jīng)過兩冬一夏，實驗種子沖破沙土，萌發(fā)綠芽。
克服了最難的發(fā)芽關(guān)，余能健相繼突破施肥、遮陰、病蟲害防治等綜合育苗技術(shù)難題。1996年，在明溪，我省首次成功人工培育南方紅豆杉樹苗2.5萬株。
當(dāng)時，全世界對紫杉醇的需求極大，但實際產(chǎn)量卻不及需求的十分之一。明溪意識到其中的價值，舉全縣之力發(fā)展紅豆杉產(chǎn)業(yè)。很快，縣里將樹苗分給農(nóng)民。2001年，余能健在明溪舉辦中國第一期紅豆杉種植培訓(xùn)班。“那時候，一個月電話費就花了我五六百元，都是農(nóng)民來咨詢種植技術(shù)的。”
5萬多畝的紅豆杉林，讓當(dāng)?shù)夭簧俎r(nóng)民增收致富，也讓明溪進入了藥企的視線。
扎根——創(chuàng)新紫杉醇提取技術(shù)
一車車的紅豆杉枝葉，被送入明溪縣紅豆杉支二路29號，這里是福建南方制藥股份有限公司所在地。
回顧公司扎根明溪的經(jīng)過，總經(jīng)理李永講述的關(guān)鍵詞是“難”。
2001年，明溪縣引進復(fù)旦大學(xué)紫杉醇提取技術(shù)，成立南方生物有限公司，但接下來的幾年，公司經(jīng)營并不樂觀。2007年公司改組后更名為福建南方制藥股份有限公司，李永臨危受命，帶領(lǐng)公司扭虧為盈。
彼時，紫杉醇被譽為“植物黃金”。“國際市場上，1公斤紫杉醇價格可達200萬元，而紫杉醇原料藥的研發(fā)技術(shù)一直被國外壟斷。”巨大的市場潛力，讓李永希望加速紫杉醇產(chǎn)業(yè)化發(fā)展之路。
2009年，五湖四海的研發(fā)技術(shù)人才在南方制藥集結(jié)，駱劍萍就是其中一員。
走入生產(chǎn)車間，紅豆杉原料正在流經(jīng)超聲提取設(shè)備，源源不斷地輸往另一頭進行分離純化。駱劍萍指向一旁的藍色罐體說：“除了得到含量極少的天然紫杉醇，液體中析出的另一種物質(zhì)10-DAB可以通過多步化學(xué)反應(yīng)，生成半合成紫杉醇，紫杉醇產(chǎn)量由此大幅提升。”
然而，取得這一成果并非易事。2008年起，南方制藥在與高?？蒲袌F隊的合作下，逐步掌握了“半合成紫杉醇”工藝，但駱劍萍坦言，“通過人工浸泡、煮沸，1噸原料只能生產(chǎn)幾公斤的紫杉醇，效率低、能耗大”。
刺激氣體和汗味交織的高溫實驗室，曾是駱劍萍的“噩夢”。“原料與甲醇煮沸的蒸汽從反應(yīng)釜縫里冒出來，即便戴著‘豬鼻子’面罩，還是嗆得睜不開眼睛。”惡劣的條件讓人工提取難以持續(xù)。
必須突破！2011年，技術(shù)團隊嘗試超聲提取。團隊購來超聲儀器，從小試到中試，持續(xù)調(diào)整工藝參數(shù)，于2013年取得關(guān)鍵性進展。“超聲提取讓效率提升了數(shù)十倍！”駱劍萍打了個比方，“有點像泡茶葉，過去要用一天時間泡10遍，現(xiàn)在1小時泡1遍就能將茶葉中的物質(zhì)全部提取出來，還不費人力。”
憑借“拳頭產(chǎn)品”紫杉醇，南方制藥于2014年成為三明市第一家“新三板”上市企業(yè)。
生長——優(yōu)選品種降低成本
風(fēng)光的同時，一個棘手問題擺在了眼前。
由于本地南方紅豆杉紫杉醇含量偏低，公司每年還需花費數(shù)千萬元從歐洲進口高含量的紅豆杉原料。在優(yōu)化工藝的同時，李永不得不帶著團隊尋覓更好的紅豆杉品種。
“最多時，一天要測上百個樣本，反復(fù)對比選出含量最高的品種。”種植部負責(zé)人周貴斌回憶，兩年下來，在幾萬次試驗中，“南方一號”脫穎而出，其紫杉醇含量比原有品種高出50倍以上。如今，3000畝“南方一號”覆蓋明溪5個鄉(xiāng)鎮(zhèn)，每年節(jié)約成本超七成。
作為藥物的核心成分，原料藥被視作醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的“芯片”，在“精細化工—中間體—原料藥—CDMO（合同定制研發(fā)生產(chǎn)服務(wù)）—成品藥”產(chǎn)業(yè)鏈條中極為關(guān)鍵。“在國內(nèi)，生產(chǎn)紫杉醇原料藥是從0到1的過程。每道工序都沒有‘標(biāo)準(zhǔn)答案’，我們只能自己探路。”在駱劍萍看來，這背后是一群人的不斷試錯。
走進南方制藥研發(fā)樓，技術(shù)人員在樓道間來回穿梭。“實驗天天做，失敗肯定比成功多，難得的是公司能讓我們試錯。”分管技術(shù)團隊的駱劍萍比誰都清楚，團隊幾乎每天都在嘗試打破傳統(tǒng)，讓技術(shù)快人一步——團隊成員劉志興為連續(xù)跟蹤雜質(zhì)顯色結(jié)果，總是要到每日凌晨才走出實驗室，最終團隊將紫杉醇純度提升至99.9%；翟海偉“不信專家答案”，堅持用價格更高的硫酸代替鹽酸，因解決了腐蝕性問題使成本不升反降……
當(dāng)前，公司已能從紅豆杉中產(chǎn)出5種以上可利用的紫杉烷類化合物，占全國市場60%、全球總量20%以上。
因技術(shù)突破而降低成本，曾經(jīng)的“黃金”價格成為普通百姓能夠負擔(dān)得起的藥品。“1公斤紫杉醇已降到10多萬元，紫杉醇制劑也被納入醫(yī)保范圍，從8000多元壓低到300多元。”著眼未來，李永和團隊正在布局更加多元的產(chǎn)品管線。
開枝——生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)格局形成
“做企業(yè)，更像種一棵樹。”這是李永扎根明溪十幾年的感悟，“天然紅豆杉生長緩慢，成為參天大樹需要上百年，樹齡可達上千年。我們也期望南方制藥能以超越100年為目標(biāo)，長期積淀、繁茂生長。”
9月20日，南方制藥一新抗腫瘤藥物獲得德國上市許可。“我們從紫杉醇起家，逐漸延伸到其他抗腫瘤和非抗腫瘤原料藥，已在50個國家申請注冊登記。這兩年是關(guān)鍵期，已經(jīng)準(zhǔn)備了一批產(chǎn)品進入美國市場。”李永眼里帶光。
眼下，南方制藥正在加緊建設(shè)抗腫瘤新藥系列產(chǎn)品生產(chǎn)項目，擴大生產(chǎn)規(guī)模，同時吸引上海熙華藥業(yè)共同投建熙華醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園，生產(chǎn)高端制劑。連同位于福州的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新中心，南方制藥3小時半徑產(chǎn)業(yè)發(fā)展生態(tài)圈雛形初現(xiàn)。
依靠南方制藥這棵“大樹”，上下游企業(yè)向明溪聚集，這里成為全國最大的紫杉烷類化合物生產(chǎn)基地。海斯福、海西聯(lián)合藥業(yè)等12家科技型企業(yè)瞄準(zhǔn)原料藥、醫(yī)藥中間體領(lǐng)域，形成基地、生產(chǎn)、科研、市場一體化的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)格局。
眼下，我省正搶抓機遇打造生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高地，明溪成為原料藥及中間體的重要布局點。國家中醫(yī)藥管理局對口支援明溪，三明市與省藥監(jiān)局共建三明（明溪）原料藥綠色生產(chǎn)基地，產(chǎn)業(yè)發(fā)展后勁十足。
向好發(fā)展的背后，離不開當(dāng)?shù)卣贿z余力的支持。今年1月，明溪縣成立生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展中心，專門服務(wù)企業(yè)，還先后出臺重點領(lǐng)域緊缺人才引進等配套政策。
談及在明溪的工作與生活，已加入公司13年的駱劍萍很舒心。“這里民風(fēng)淳樸、日子簡單，我也有更多時間來充實自己。”這些年他經(jīng)手的產(chǎn)品有20余個，很多都超過了國內(nèi)外同類型的水平。
種好、用好紅豆杉成為明溪人的共同追求。3000余名農(nóng)民積極參與到紅豆杉基地建設(shè)中，逐年改進種植技術(shù)。目前，明溪已成為全國最大的紅豆杉種植基地，年產(chǎn)值約10億元，帶動農(nóng)戶年增收超1000萬元。
紅豆杉產(chǎn)業(yè)蓬勃成長，余能健已開始居安思危。眼下，他針對紅豆杉用材林培育、盆景開發(fā)等研究課題，開啟了新一輪的技術(shù)攻關(guān)。（來源：福建日報 記者 徐文錦 通訊員 雷玉平）
